Mátészalka négy település (a két Máté, Külszalka és Belszalka) összeolvadásából jött létre. A település neve először 1216-ban, majd 1231-ben tűnik fel az alapító ős utódainak, II. András poroszlójának Hunt comesnek és testvéreinek nevében. 1216-ban nevét Mathey, 1231-ben Mathei alakban említik az oklevelek.

16. századig
Máté falu a 12. század közepén létesült a Hont-Pázmány nemzetség ősi birtokán, a Szalkából Dobosra (Nagydobos) menő út mentén. Amikor a Mátéi család utolsó férfitagja Hunt ispán 1303 júniusában birtokait feleségére, nővére utódaira és asszonylányaira hagyta már két Mathey nevű faluról rendelkezett. Az egyikben állt a család Szent Mihály tiszteletére emelt kegyúri temploma, és az ősi birtoktesthez tartozott Ejeg, Gurhó és Kapus (település), valamint a vásárolt Besenyő. Később e birtokok a leányági utódoké lettek. 1324 körül Magyar Pál gimesi várnagy szerezte meg, és 1327-ben királyi megerősítést is nyert rá.

Szalka , a testvérfalu a 10–11. században a mai Széchenyi utca és a Kossuth utca akkor egybefüggő, egyenes szakaszán jött létre. A 13. század végére a mai Kossuth tér környékén kialakult Belszalka (Belzalka). Ettől kezdve az ősi településrészt Külszalka (Kywzalka), a kettőt együttesen pedig Kétszalka (Keetzalka) néven is nevezték. A tatárjárást Szalka is megszenvedte. Ekkor pusztulhatott el első, a mai református templom helyén álló temploma is. 1268-ig királyi birtok a település, ekkor azonban V. István király a Karászi család ősének, Sándor szörényi bánnak adományozza. Az 1270-es évekre már a csütörtöknapi vásártartás jogát is elnyerte. 1295-ben Szalkán már megyegyűlést is tartottak, ami jelentős településre utal.

A 14. század elején a Karásziak átadták Szalkát Magyar Pálnak, így az 1325-ben határjárással elválasztott birtokok lassan egybekapcsolódtak. Előbb a közelebb fekvő Külszalka nőtt össze Mátéval a század közepén, észak felé terjeszkedve. 1381 után, mikor a terjeszkedés dél felé fordult, Belszalka is beleolvadt az északi településrészbe. Egyesülésüket nevük összevonása is tükrözi. Előbb Zalkamathe, majd Mathhezalka, Matheyzalka, Mathezalkaya alakokban fordul elő. Az új névben egy ideig ingadozott a korábbi falunevek sorrendje, végül a Mátészalka változat maradt meg. W. Vityi Zoltán, Mátészalka helytörténésze szerint azonban a települést 1381-től a 16. század derekáig egységesen Szalkának nevezték. Az 1380-as években Szalka, az egykori kisnemesi település – Máté kivételével – egyutcás, szabályos alaprajzú település volt.  1324 és 1355 között a Magyar Pál birtokában lévő település terjeszkedése ugyan jelentős, de a vásártartás ez időtájt ment feledésbe, ami visszaesésre utal. 1355 és 1367 között Mátészalka az óbudai Klarissza apácarend tulajdona. Rövid birtoklásuk idején a fejlődés felgyorsult, a telepesekkel is gyarapodó lakosság földesúri bíráskodás alá tartozott. 1361-ben I. Lajos király új adományként visszaszerezte a település korábbi vásártartási jogát is. 1367-től birtokosai a Káta nemzetségbeli Csaholyi család tagjai. Az 1380-as és az 1560-as évek közötti időszakot Mátészalka mezővárosi fejlődése jellemzi.

A 14. század közepe táján a Csaholyiak uradalmi központjukat feltehetőleg az ujjáépített templom környékére, a mai Kossuth tér területére helyezték át. Földesúri kúriájukat a későbbiekben Fellegvárnak nevezett településrészen építették fel. A 14. század végén a településnek már kiterjedt autonómiát biztosítottak. Erre utal az is, hogy Szalka bírái az esküdt polgároknak és a település közösségének nevében 1408-ban önállóan adtak ki oklevelet. Vásárainak látogatottságát bizonyítja, hogy 1381 és 1480 között a környéken Bátor (Nyírbátor mellett a szalkai vásárokon hirdették ki a hatósági idézéseket. A szalkai kézművesek és kereskedők pedig a 14. században messzi vásárokra is elmentek áruikkal. Egyre több jobbágyfiú jutott el magasabb iskolába, erre utalnak a gyarapodó Deák nevek is. Az egyik szalkai varga fia, Szalkai László, esztergomi érsekként és az ország főkancellárjaként esett el a Mohácsi csatában.

Szalkát mezővárosnak (opidumnak) – több mint egy évszázados mezővárosi fejlődése ellenére – csak 1498-ban nevezi meg egy oklevél.

1504-ben említik először a Csaholyiak nemesi kúriáját, mely ekkor a család bárói ágának birtoka. Az élénk fejlődésnek az ország három részre szakadása vetett véget. A Csaholyi család bárói ágának kihalása után Szalka Bribéri Melith György birtoka lett, ki 1543 után Szalkán telepedett le, és az egykori Csaholyi kúriát fellegvárrá fejlesztette. 1559 és 1561 között azonban az állandó csatározások, hadvonulások útjában levő Szalkát elhagyta, és a biztonságosabb Csengerbe költözött. A magára hagyott mezőváros fejlődése megállt. Az 1560-as évektől a 18. század végéig terjedő időszakot a pusztítások és újjáépítések időszakának tekinthetjük. Mátészalka ekkor, az északkeleti háborúk idején szenvedte el első ismert megpróbáltatásait. Kastélyerőddé alakított kúriáját több ízben is feldúlták, és Zay Ferenc felső-magyarországi főkapitány csapatai is valószínűleg kirabolták. A Melith családbeliek a Fellegvárnak nevezett kastélyt még ezt követően is rendbe hozták.

Az újabb pusztítások a századforduló táján érték. Fosztogatták a törökök, Básta zsoldosai, tatár hadak dúlták. Lakosságát több ízben is pestisjárvány tizedelte.

17. – 18. század
1662-ben az újjáépített Szalkán Szatmár várának német zsoldosai garázdálkodtak, de a források szerint az évtized végéig még néhányszor feldúlták a helységet. A Rákóczi első éveiben a település a teljes pusztulás képét mutatta. 1705 tavaszán a fejedelem küldöttei mindössze öt embert találtak Szalkán. 1784-ben, – majd nyolcvan év múlva – az első katonai felmérés idején viszont a városnak már 15 utcája volt. 1786-ban az első népszámlálás már 1325 lakost és 229 házat számlált össze.

19. – 20. század
A XIX. század-tól a trianoni békeszerződésig terjedő időszak a polgári városiasodás korszaka:
1835-től az első kateszteri felméréstől a településfejlesztés már a tervszerűen irányított városépítés képét mutatja. 1864-ben korszerű mezőgazdasági gyártelep épült. 1887-től kiépültek a vasútvonalak, bankokat, patikákat nyitottak. 1890-ben megjelent az első napilap. A Piac utca (ma Kossuth utca) zártsorú beépítése, az egyre gyarapodó üzletek virágzó forgalma is ezt a fejlődést tükrözi.

1902-ben a településen iparoskör alakult. 1906-ban megnyitották az állami polgári fiúiskolát, sok középület, többszintes magán- és bérlakás épült. A két világháború közötti negyedszázad a városi rangját vesztett, ugyanakkor megyeszékhellyé vált nagyközség látványos fejlődésének időszaka. Mátészalka a trianoni békeszerződés után előbb Szatmár, majd 1923-tól Szatmár, Ugocsa és Bereg k.e.e. vármegye székhelye volt. Új városközpont alakult, területén nagyarányú építkezés folyt. Ekkor épült a vármegyeháza, a kórház, az iparosok székháza, a téli gazdasági iskola, a hősök iskolája, a sportpálya is.
1940-ben, amikor Szatmárnak a Romániához csatolt része Magyarországhoz került, Mátészalka helyett Szatmárnémeti lett a megyeszékhely. 1944 végére a lakosság a háborús veszteség, a zsidóság nagy részének deportálása és meggyilkolása, az elvándorlás miatt 9000 főre csökkent. 1944. október 28-án hajnalban érték el Mátészalkát a szovjet és román csapatok. 1945 és 1950 között Mátészalka az egyesített Szatmár-Bereg megye székhelye volt, és e szerepkörében ismét a térség központjává vált. Lakossága a vissza- és idetelepülőkkel jelentősen megnőtt.

Ipara azonban néhány jelentéktelen és korszerűtlen kisüzemen kívül alig volt, mezőgazdasága is csak az első bizonytalan lépéseket tette meg a nagyüzemi gazdálkodás felé. A település szerkezete a második világháború előtti Mátészalka arculatához képest alig változott.

Az 1950-es megyerendezés során Szabolcs-Szatmár megye létrehozásával megszűnt megyeszékhelyi szerepe.

Az 1960-as évekre a település gyarapodása erősebb üteművé vált. A tervszerű ipartelepítés, lakás- és közműépítés jellemezte ezt az időszakot.
1969. augusztus 1-jén a nagyarányú fejlődés eredményeként Mátészalkát várossá nyilvánították. Az 1970-es évek tervszerű településhálózat-fejlesztési politikája az új várost középfokú központnak jelölte ki, lényegében a korábbi Szatmár-Bereg megye központjának szánta ismét. Mátészalka további fejlődéssel bizonyította saját felkészültségét, képességét a tényleges várossá válásra.
Az 1970-es éveket az iparosítás és közművesítés, a lakásépítés, kereskedelem és szolgáltatás fejlesztése egyaránt jellemezte. Megváltozott a város szerkezete is: új városközpont épült, elkészült a 49-es főút belterületi átkelési szakasza, kialakították az északi és nyugati ipartelepeket, új lakótelepek épültek.
1981. szeptember 24-én a Magyar Urbanisztikai Társaság Mátészalka dinamikus és eredményes városfejlesztési tevékenységének elismeréseképpen a városnak Hild János-díjat adományozott.